Vancouver, British Columbia, Kanada, den 2. Dezember 2021: Defence Therapeutics Inc. (Defence oder das Unternehmen), ein Biotechnologieunternehmen, das an der Entwicklung von Krebs-Therapeutika und Impfstoffen gegen Infektionskrankheiten der nächsten Generation arbeitet, freut sich, auf einen Artikel von Health Europa zu verweisen, der vor Kurzem auf www.healtheuropa.eu/defence-therapeutics-changing-the-face-of-vaccines-using-accumtm-technology/112012/ veröffentlicht wurde.
Nachfolgend finden Sie eine Übersetzung des Artikels, die ausschließlich Informationszwecken dient:
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Der Biotechnologiespezialist Defence Therapeutics verändert durch den Einsatz der Accum-Technologie das Gesicht von Impfstoffen, indem die präzise Zuführung pharmakologisch interessanter Proteine zu den Zielzellen ermöglicht und die intrazelluläre Anreicherung erhöht wird.
Das Kernstück der technologischen Forschung des Unternehmens besteht darin, ein großes und weit verbreitetes Problem in den Bereichen Impfstoffe und Antikörper-Wirkstoff-Konjugate („ADCs“) zu lösen, das deren Wirksamkeit einschränkt. Wenn die Zielzelle ein Antigen oder einen ADC bindet und internalisiert, wird der Komplex in intrazellulären kleinen Vesikeln, den Endosomen, eingeschlossen. Diese Endosomen durchlaufen schließlich einen Reifungsprozess, der zu ihrem Abbau führt, bevor sie ihre jeweilige Rolle/Funktion entfalten können.
Ziel des Unternehmens ist es, mit der Accum-Enhancer-Formulierung die intrazelluläre Verabreichung von biologischen Therapeutika zu verbessern, indem deren Entweichen in das Zytosol induziert und damit ihre therapeutische Wirksamkeit erhöht wird.
Wirksamer zellulärer Impfstoff
Die Accum-Technologie ist für den Bereich der Impfung sehr gut geeignet. Genauer gesagt werden Antigene, die normalerweise von dendritischen Zellen („DCs“) – den besten Antigen-präsentierenden Zellen in unserem Körper – aufgenommen werden, zunächst in Endosomen eingeschlossen. Während der Reifung dieser endosomalen Organellen sinkt der pH-Wert (wird sauer, 4 – 5), um die Aktivierung spezifischer Enzyme auszulösen, die den unspezifischen Antigenabbau einleiten. Dadurch können die entstandenen Fragmente die endosomalen Poren passieren und ins Zytoplasma gelangen, wo der spezifische Antigenabbau durch die proteasomale Maschinerie stattfindet. Obwohl dieser Prozess auf natürliche Weise abläuft, werden die erzeugten Antigenfragmente häufig beschädigt, so dass sie für eine optimale Immunstimulation nicht geeignet sind. Durch den Einsatz der Accum-Technologie bleiben die eingefangenen Antigene in ihrer natürlichen Konformation erhalten, während sie ins Zytoplasma transportiert werden. So führt der proteasomale Abbau zu einer höheren Anzahl immunogener und stabiler Peptide, die an der Oberfläche von DCs präsentiert werden und eine starke T-Zell-Aktivierung auslösen können.
Die vom Unternehmen durchgeführten Forschungen haben ergeben, dass die Zugabe von Accum-gebundenen Antigenen zu allogenen DCs (AccuVAC-D001) die therapeutische Wirksamkeit des Impfstoffs erhöht, was zu einer Überlebensrate von 70-80% führt, im Gegensatz zu 0-20% bei den derzeitigen experimentellen DC-basierten Impfstoffen. Nach Abschluss dieser Studie hat Defence eine Vereinbarung mit einem in Kanada ansässigen Reinraumunternehmen unterzeichnet, um Trockenübungen mit dem DC-Impfstoff zu starten. Ziel ist es, bis zum ersten Quartal 2022 alle erforderlichen GLP-Studien abzuschließen und bis Mitte 2022 eine Phase-I-Studie gegen Melanom im Vereinigten Königreich einzuleiten.
Die Entwicklung von Impfstoffen auf Proteinbasis gegen Infektionskrankheiten (COVID und HPV)
Parallel dazu hat das Unternehmen bereits alle präklinischen Arbeiten im Zusammenhang mit seinen COVID-19-Impfstoffen abgeschlossen. Der erste Impfstoff (DTC-PT001) ist eine injizierbare Formulierung, die mit einem von der FDA zugelassenen Adjuvans verabreicht wird. Die gewonnenen Daten zeigten eine starke und nachhaltige Produktion von IgG-Titern (über 16 Wochen), die auch gegen alle getesteten Varianten hochreaktiv waren. Darüber hinaus war die Immunogenität des Impfstoffs zwischen Nagetier- (Mäuse) und Nicht-Nagetier-Modellen (Kaninchen) gut vergleichbar. Darüber hinaus zeigte die Impfung von Hamstern (drittes Modell – GLP-Studie) mit anschließender viraler Provokation einen wirksamen Schutz, ohne dass Nebenwirkungen festgestellt wurden.
Bei der zweiten Impfstoffformulierung (DTC-IN003) handelt es sich um einen übertragungshemmenden Impfstoff, der die Infektion stoppen und nicht die Pathophysiologie des Virus verringern soll. In diesem Fall wird der Impfstoff intranasal mit einem speziellen Adjuvans (für die intranasale Impfung) verabreicht. Dieser Impfstoff löste nicht nur die Produktion von IgAs an den Schleimhäuten (Eintrittsstelle des Virus) aus, sondern es wurde auch eine systemische Immunität beobachtet, und die gebildeten Antikörper reagierten mit allen getesteten Varianten. Derzeit läuft eine GLP-Challenge-Studie, deren endgültige Daten bis Ende Dezember 2021 vorliegen sollen.
Ein weiterer bei Defence Therapeutics in der Entwicklung befindlicher Impfstoff gegen Infektionskrankheiten ist AccuVAC-PT009 gegen HPV. Dieser Impfstoff verwendet eine Mischung von L1-Proteinen (die aus verschiedenen HPV-Stämmen stammen), die mit Accum verbunden und auf ihre Fähigkeit getestet werden, schützende Antikörper gegen das HPV-Virus zu übertragen. Die Wirksamkeit des Impfstoffs AccuVAC-PT009 wird im Hinblick auf seine Immunogenität (prophylaktischer Impfstoff) mit dem handelsüblichen Impfstoff Gardasil-9 verglichen. Darüber hinaus arbeitet der Bereich Verteidigung an einem zweiten HPV-bezogenen Impfstoff, der jedoch auf Gebärmutterhalskrebs abzielt (AccuVAC-PT0067). Ziel dieses Impfstoffs ist es, sowohl die E6- als auch die E7-Proteine zu modifizieren, um Accum kovalent zu binden, und den Impfstoff anschließend auf seine Fähigkeit zur Behandlung von bereits bestehendem Gebärmutterhalskrebs zu testen. Die Ergebnisse der präklinischen Studien werden Anfang 2022 vorliegen.
Wirksamer Entwurf von ADCs
Eine Herausforderung bei ADCs ist die unzureichende intrazelluläre Akkumulation des verabreichten Chemotherapeutikums, die für eine wirksame Tumortötung erforderlich ist. Defence hat gezeigt, dass die Accum-Technologie die Fähigkeit des ADC Kadcyla (T-DM1) verbessert, Brustkrebszellen spezifisch abzutöten. Accum verbessert das Entweichen des ADC Kadcyla aus den Endosomen und zielt gleichzeitig auf den Zellkern.
Defence geht davon aus, dass die Accum-Technologie die Wirksamkeit von T-DM1 erhöhen kann, so dass die Behandlung Resistenzmechanismen überwinden kann, wie z.B. die Verringerung der Anzahl der Zelloberflächenrezeptoren, wodurch die Wirksamkeit und die Abgabe von T-DM1 innerhalb der Zelle eingeschränkt werden. Das Unternehmen ist eine strategische Zusammenarbeit mit zwei europäischen Institutionen eingegangen, um seine Accum-ADCs-Plattform weiterzuentwickeln.
Das AccuTOX-Programm
Die Accum-Technologieplattform ist sehr effizient bei der Verbesserung der intrazellulären Verabreichung von Proteinen von pharmakologischem Interesse wie Impfstoffantigenen oder ADCs. Vor kurzem wurde jedoch eine neuartige Anti-Krebs-Funktion für „freies“ Accum entdeckt. Genauer gesagt, verhält sich der Accum-Anteil, wenn er ohne direkte Bindung an ein Protein geliefert wird, wie eine toxische „Silberkugel“ für Krebszellen. Bisher hat das Defence-Team eine große Bibliothek von Accum-Varianten entwickelt und getestet und ein Leitmolekül identifiziert, das in der Lage ist, Brust-, Dickdarm-, Melanom- und Lymphomkrebs abzutöten. Derzeit läuft eine GLP-Studie, deren endgültige Ergebnisse für Ende 2021 erwartet werden, und es ist geplant, im zweiten Quartal 2022 eine Phase-I-Studie gegen Brustkrebs einzuleiten.
Über Defence:
Defence Therapeutics ist ein börsennotiertes Biotech-Unternehmen, das unter Einsatz seiner firmeneigenen Plattform daran arbeitet, die nächste Generation von Impfstoffen und ADC-Produkten zu entwickeln. Der Kern der Defence Therapeutics-Plattform besteht in der ACCUM-Technologie, die einen präzisen Transport von Impfantigenen oder ADCs in intakter Form zu den Zielzellen ermöglicht. Als Folge davon kann eine verbesserte Effizienz und Wirksamkeit gegen schwere Erkrankungen wie Krebs und Infektionskrankheiten erreicht werden.
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