Symposium-Talk und Posterpräsentation auf dem TCR-based Therapies Summit, 8.-10. Juni 2021
Planegg/Martinsried (09.06.2021) – Die Medigene AG (Medigene, FWB: MDG1, Prime Standard), ein Immunonkologie-Unternehmen mit klinischen Projekten fokussiert auf die Entwicklung T-Zell-gerichteter Krebstherapien, präsentiert überzeugende neue präklinische Daten zu ihrem führenden T-Zell-Rezeptor (T cell receptor, TCR)-Kandidaten „TCR-4“. Dieser TCR zielt auf solide Tumore ab und überwindet in Kombination mit dem PD1-41BB Switch-Rezeptor die stark immunsuppressive Mikroumgebung solider Tumore. Die Daten untermauern die Entscheidung von Medigene, TCR-4 gegen PRAME-positiven Krebs weiterzuentwickeln.
Die Präsentationen werden im Rahmen des TCR-based Therapies Summit, a Digital Event, gehalten, der vom 8. bis 10. Juni 2021 stattfindet. Sowohl die Präsentation als auch das Poster sind auf der Website von Medigene zu finden: www.medigene.de/technologien/abstracts
TCR-4, der im Zusammenhang mit HLA-A2 spezifisch das PRAME-Krebsantigen erkennt, wurde mit Medigenes führendem funktionalen T-Zell-Verstärker, dem PD1-41BB Switch-Rezeptor, kombiniert. Diese Kombination wurde in präklinischen Experimenten unter anspruchsvollen Bedingungen getestet, um deren Sicherheit und Effektivität zu bestimmen.
Die Sicherheit der TCR-T-Zellen, die sowohl TCR-4 als auch PD1-41BB tragen, wurde in vitro nachgewiesen. Es gab keine unspezifische Toxizität: Zellen aus normalem gesundem Gewebe (wie u.a. Lunge, Knochen, Herz und Niere), die das Ziel-Antigen PRAME nicht exprimierten, wurden nicht getötet. Außerdem wurde keine Toxizität gegen HLA-A2-negative Zellen beobachtet.
TCR-T-Zellen, die sowohl TCR-4 als auch PD1-41BB tragen, haben sowohl in vitro als auch in vivo bessere Effektivität gegen Krebs gezeigt. In vitro waren sie funktionell aktiver gegen Tumorzellen, die das Ziel-Antigen PRAME exprimieren. Sie haben erhöhte Mengen an wichtigen Zytokinen (Botenstoffen) produziert und konnten besser mehrmals nacheinander Tumorzellen abtöten. Die verbesserte Leistung wurde auch in vivo nachgewiesen. Wir hatten zuvor gezeigt, dass TCR-T-Zellen mit TCR-4 allein ausreichen, um PD-L1-negative Melanom-Tumore in vivo zu eliminieren (AACR 2021). Die neuen Daten stammen von einem anspruchsvolleren in-vivo-Modell eines aggressiv wachsenden, PD-L1-positiven Melanoms und zeigen, dass nur TCR-T-Zellen, die die Kombination von sowohl TCR-4 als auch PD1-41BB tragen, Tumoren mit diesen stark immunsuppressiven Eigenschaften eliminieren konnten.
Prof. Dolores Schendel, Vorstandsvorsitzende und Wissenschaftsvorstand bei Medigene: „Tumore, die PD-L1 exprimieren, sind hochgradig immunsuppressiv, was sie zu den am schwierigsten zu behandelnden soliden Krebsarten in der Medizin macht. Die von uns präsentierten Ergebnisse zeigen die herausragende Spezifität und überzeugende Funktionalität unserer verbesserten TCR-T-Zellen, die die sowohl TCR-4 als auch den PD1-41BB Switch-Rezeptor tragen, gegen aggressiv wachsende PRAME- und PD-L1-positive solide Tumorzellen. Diese Daten haben Medigene die entscheidenden Hinweise gegeben, um diesen beeindruckenden Produktkandidaten für die weitere Entwicklung in Richtung klinischer Studien auszuwählen.“
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Über Medigene
Die Medigene AG (FWB: MDG1, ISIN DE000A1X3W00, Prime Standard) ist ein börsennotiertes Biotechnologieunternehmen mit Hauptsitz in Planegg, Ortsteil Martinsried bei München. Mit wissenschaftlicher Expertise arbeitet Medigene an der Entwicklung innovativer Immuntherapien zur Steigerung der T-Zell-Aktivität gegen solide Krebserkrankungen in Bereichen mit hohem ungedecktem medizinischem Bedarf. Erste Produktkandidaten befinden sich in der klinischen Entwicklung.
Medigene verfolgt die Strategie, eigene Therapieansätze bis zum klinischen Machbarkeitsnachweis voranzubringen. Zudem bietet das Unternehmen auf Basis seiner firmeneigenen Technologieplattformen ausgewählten Partnern Möglichkeiten zur Entdeckung und Entwicklung von Therapieansätzen an. Im Gegenzug dazu erwartet Medigene Vorab- und Meilensteinzahlungen sowie Erstattung von Forschungs- und Entwicklungskosten und künftige Umsatzbeteiligungen.
Weitere Informationen unter www.medigene.de
Über Medigenes TCR-Ts
Im Mittelpunkt von Medigenes Therapieansätzen stehen T Zellen. Mit Hilfe von Medigenes Immuntherapien sollen die körpereigenen Abwehrmechanismen des Patienten aktiviert und T Zellen für den Kampf gegen Tumorzellen bereitgemacht werden. Medigenes Therapien zielen darauf ab, körpereigene T Zellen des Patienten mit Tumor-spezifischen T Zell-Rezeptoren (T cell receptor, TCR) auszurüsten. Die so entstandenen TCR-Ts sollen dadurch in die Lage versetzt werden, Tumorzellen zu erkennen und effizient zu zerstören.
Dieser immuntherapeutische Ansatz versucht die bestehende Toleranz gegenüber den Krebszellen und die Tumor-induzierte Unterdrückung einer Immunantwort im Patienten zu überwinden. Hierfür werden die T Zellen des Patienten außerhalb des Körpers aktiviert, mit Tumor-spezifischen TCRs gentechnisch modifiziert und anschließend vermehrt. Damit kann eine große Anzahl an spezifischen T Zellen, die den Tumor bekämpfen können, für Patienten innerhalb kurzer Zeit verfügbar gemacht werden.
Über Medigenes PD1-41BB Switch-Rezeptor
Checkpoint-Inhibition über den PD1-PDL1 Signalweg: Es ist bekannt, dass solide Tumorzellen speziell von aktivierten T-Zellen abgetötet werden können. Die Tumorzellen können diesen Angriffen entkommen, indem sie hemmende Moleküle auf ihrer Oberfläche exprimieren, so genannte „Checkpoint-Proteine“ wie den „Programmed Death Ligand 1“ (PD-L1). In diesem Fall werden T-Zellen inaktiviert, die PD-1, den natürlichen Rezeptor für PD-L1, exprimieren. Die Expression von PD-L1 durch Tumore stellt also einen adaptiven Immunresistenzmechanismus dar, der zum Überleben und Wachstum von Tumoren führen kann.
Der co-stimulatorische Signalweg über 4-1BB: Eine effektive Immunreaktion von T-Zellen auf Antigene erfordert typischerweise, dass neben der primären Stimulation durch das Antigen über den T-Zell-Rezeptor (TCR) auch co-stimulatorische Signale empfangen werden. Die intrazellulären Signaldomänen des 4-1BB-Proteins bieten einen gut charakterisierten Weg zur positiven Verstärkung der T-Zell-Reaktionen.
Der PD1-41BB Switch-Rezeptor von Medigene macht sich die Bindung von PD-1 auf den T-Zellen an PD-L1 auf Tumoren zunutze. Im Switch-Rezeptor wurde die hemmende Signaldomäne von PD-1 durch die aktivierende Signaldomäne von 4-1BB ersetzt. Infolgedessen leitet der Switch-Rezeptor anstelle des normalerweise hemmenden Signals via PD-1 ein aktivierendes Signal an die TCR-T-Zellen weiter. Dadurch können sich die PD1-41BB-modifizierten TCR-T-Zellen in Gegenwart von PD-L1-positiven Tumorzellen stark vermehren und bei wiederholter Exposition eine stärkere Abtötung der Tumorzellen vermitteln. Außerdem verbessern die durch den Switch-Rezeptor übermittelten Signale auch die metabolische Fitness von TCR-T-Zellen und ermöglichen ihnen eine bessere Funktionalität trotz niedrigem Glukosespiegel oder hohen Mengen des immunsuppressiven Faktors TGFß – beides Merkmale, die typisch für eine stark feindselige Umgebung um den Tumor herum sind.
Über PRAME
PRAME (PReferentially expressed Antigen in MElanoma) ist ein Tumorantigen aus der Familie der Krebs-Testis-Antigene, das in verschiedenen soliden Tumoren überexprimiert wird. Die Expression in gesundem Gewebe ist auf den Hoden beschränkt, der selbst ein immunprivilegiertes Gewebe ist, das normalerweise nicht von körpereigenen Immunzellen angegriffen werden kann. Dadurch eignet sich PRAME sehr gut als Zielantigen für TCR-T Therapien.
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