Planegg/Martinsried (IRW-Press/15.05.2024) – Die Medigene AG (Medigene oder das „Unternehmen“, FWB: MDG1, Prime Standard) ein immunonkologisches Plattformunternehmen, das sich auf die Erforschung und Entwicklung von T-Zell-Immuntherapien für solide Tumore konzentriert, stellt heute auf der 21. Jahrestagung der Association for Cancer Immunotherapy (CIMT) in Mainz vom 15. bis 17. Mai 2024 den firmeneigenen T-Zell-Rezeptor (TCR-) Entdeckungsprozess zur Generierung von 3S-TCRs (sensitiv, spezifisch und sicher) mit optimaler Affinität vor. Die vorgestellten Daten zeigen auch, dass eine Verstärkung und Verbesserung der 3S-TCR-T-Zellen mit dem kostimulatorischen Switch-Protein (CSP) PD1-41BB eine Überwindung der immunosuppressiven Mikroumgebung des Tumors ermöglicht und somit deutliche Vorteile bringt.
Das Poster mit dem Titel „Selection of superior KRAS G12V mutation-specific T cell receptors with unique characteristics for 3rd generation armored and enhanced T cell therapy“ wird am Mittwoch, den 15. Mai 2024, im Anschluss an die Präsentation auf der Website von Medigene verfügbar sein: medigene.de/wissenschaft/abstracts/.
„Der Entdeckungsprozess einzigartiger TCR-Sequenzen ist der erste entscheidende Schritt zur Generierung von TCR-T-Zellen mit optimaler Sicherheit, Wirksamkeit und Beständigkeit“, sagte Dr. Selwyn Ho, CEO von Medigene. „Der Einsatz eines Hochdurchsatzverfahrens als Bestandteil unserer End-To-End (E2E) Plattform ermöglichte uns die Entdeckung einzigartiger TCR-Sequenzen mit besonderen Merkmalen in Bezug auf Spezifität, Sensitivität und Sicherheit (3S). Diese potenziell erstklassigen 3S-TCRs eignen sich für den Einsatz in verschiedenen Modalitäten, z.B. T-Zell-Engagers und TCR Natural Killer Cell Therapien und natürlich unserem Fokus T-Zell-Rezeptor-modifizierte T-Zell (TCR-T) -Therapie.“
Er setzte fort: „Unsere TCRs können durch die Integration verschiedener Technologien innerhalb unserer E2E-Plattform weiter verbessert werden, wie z.B. durch unser exklusives PD1-41BB CSP, das die Funktionalität, Persistenz und Proliferation von TCR-T-Zellen deutlich verbessert und hochwirksame und nachhaltige TCR-T-Therapien für Patienten ermöglichen kann.“
Die hier vorgestellten Daten unterstreichen die Spezifität und Sensitivität von TCR-T-Zellen, die das PD1-41BB-CSP gleichzeitig mit einem von drei verschiedenen 3S-TCRs exprimieren, die auf das mKRAS-G12V-Neoantigen abzielen. Dies wurde durch eine deutlich erhöhte Sekretion von Interferon gamma (IFN) bei der Stimulation von TCR-T-Zellen mit mKRAS G12V-positiven Tumorzellen belegt, während bei der Stimulation mit Tumor- oder gesunden Zellen, die das natürlich vorkommende Wildtyp-KRAS-Protein exprimieren, keine IFN–Sekretion beobachtet wurde.
Alle drei 3S-TCRs zeigten auch eine hohe Sensibilität gegenüber dem mKRAS-G12V-Neoantigen, was durch eine entsprechende Aktivierung mit extrem geringen Mengen des mKRAS-G12V-Peptids belegt wurde. Die gleichzeitige Verwendung des PD1-41BB CSP steigerte die Funktionalität der TCR-T-Zellen erheblich und ermöglichte eine anhaltende Zytotoxizität gegen 3D-Tumor-Sphäroide über mehrere Runden der Tumorexposition. Dies unterstreicht die starke antitumorale Wirksamkeit der TCR-T-Zellen.
In Bezug auf die Sicherheit wiesen alle drei 3S-TCRs in Kombination mit dem PD1-41BB-CSP ein günstiges Sicherheitsprofil auf. Sie zeigten keine IFN-Sekretion oder Zytotoxizität, wenn sie gesunden Zellen aus wichtigen Geweben oder Organen ausgesetzt wurden, was ihre selektive Zytotoxizität gegenüber Krebszellen bestätigte, während gesundes Gewebe unberührt blieb.
Über Medigene AG
Medigene AG (FWB: MDG1) ist ein immunonkologisches Plattformunternehmen, das sich auf die Entwicklung von differenzierten T-Zell-Therapien zur Behandlung von soliden Tumoren spezialisiert hat. Die End-to-End-Plattform umfasst mehrere proprietäre und exklusive Technologien, die es dem Unternehmen ermöglichen, optimale T-Zell-Rezeptoren sowohl gegen Krebs-Testis-Antigene als auch gegen Neoantigene zu generieren. Diese T-Zell-Rezeptor-modifizierten (TCR)-T-Zellen werden dann verbessert, um erstklassige, differenzierte TCR-T-Therapien für mehrere solide Tumorindikationen zu entwickeln, wobei die Arzneimittelzusammensetzung hinsichtlich Sicherheit, Wirksamkeit und Beständigkeit optimiert ist. Die End-to-End-Plattform bietet Produktkandidaten sowohl für die eigene Therapeutika-Pipeline als auch für Partnerschaften. Medigenes führendes TCR-T-Programm MDG1015 ist auf Kurs für den IND-Antrag im 3. Quartal 2024 und den CTA- Antrag im 4. Quartal 2024. Für weitere Informationen besuchen Sie bitte medigene.de/.
Über Medigenes TCR-T-Zellen
T-Zellen stehen im Mittelpunkt der therapeutischen Ansätze von Medigene. Die Immuntherapien von Medigene helfen, die körpereigenen Abwehrprozesse des Patienten zu aktivieren und die T-Zellen im Kampf gegen den Krebs zu nutzen. Die Therapien von Medigene rüsten die patienteneigenen T-Zellen mit tumorspezifischen T-Zell-Rezeptoren (TCRs) aus und schaffen so TCR-modifizierte T-Zellen mit erhöhtem Potenzial, Krebszellen zu erkennen und effizient abzutöten. Medigenes Ansatz zur Immuntherapie zielt darauf ab, die Toleranz des Patienten gegenüber Krebszellen und die tumorbedingte Immunsuppression zu überwinden. Durch die Aktivierung der T-Zellen des Patienten außerhalb des Körpers, ihre genetische Modifizierung mit tumorspezifischen TCRs und die Vermehrung der daraus resultierenden aktivierten TCR-T-Zellen können Patienten schnell eine große Anzahl tumorspezifischer T-Zellen zur Krebsbekämpfung verabreicht werden.
Über Medigenes kostimulatorisches PD1-41BB-Switch-Protein
Checkpoint-Inhibition über den PD-1/PD-L1-Signalweg:
Es ist bekannt, dass solide Tumorzellen speziell von aktivierten T-Zellen abgetötet werden können. Die Tumorzellen können diesen Angriffen entkommen, indem sie hemmende Moleküle auf ihrer Oberfläche exprimieren, so genannte „Checkpoint-Proteine“ wie den „Programmed Death Ligand 1“ (PD-L1). In diesem Fall werden T-Zellen inaktiviert, die PD-1, den natürlichen Rezeptor für PD-L1, exprimieren. Die Expression von PD-L1 durch Tumore stellt also einen adaptiven Immunresistenzmechanismus dar, der zum Überleben und Wachstum von Tumoren führen kann.
Der kostimulatorische Signalweg über 4-1BB (CD137):
Eine effektive Immunreaktion von T-Zellen auf Antigene erfordert typischerweise, dass neben der primären Stimulation durch das Antigen über den T-Zell-Rezeptor (TCR) auch kostimulatorische Signale empfangen werden. Die intrazellulären Signaldomänen des 4-1BB-Proteins bieten einen gut charakterisierten Weg zur positiven Verstärkung der T-Zell-Reaktionen.
Das kostimulatorisches PD1-41BB Switch-Protein von Medigene macht sich die Bindung von PD-1 auf den T-Zellen an PD-L1 auf Tumoren zunutze. Im Switch-Protein wurde die hemmende Signaldomäne von PD-1 durch die aktivierende Signaldomäne von 4-1BB ersetzt. Infolgedessen leitet das Switch-Protein anstelle des normalerweise hemmenden Signals via PD-1 ein aktivierendes Signal an die TCR-T-Zellen weiter. Dadurch können sich die PD1-41BB-modifizierten TCR-T-Zellen in Gegenwart von PD-L1-positiven Tumorzellen stark vermehren und bei wiederholter Exposition eine stärkere Abtötung der Tumorzellen vermitteln. Außerdem verbessern die durch das Switch-Protein übermittelten Signale auch die metabolische Fitness von TCR-T-Zellen und ermöglichen ihnen eine bessere Funktionalität trotz niedrigem Glukosespiegel oder hohen Mengen des immunsuppressiven Faktors TGFß – beides Merkmale, die typisch für eine stark feindselige Umgebung um den Tumor herum sind.
Über KRAS
KRAS (Kirsten rat sarcoma viral oncogene homologue) gehört zur Gruppe der kleinen sogenannten Guanosin-5-Triphosphat (GTP)-bindenden Proteine, die als RAS-ähnliche GTPasen bekannt sind. Unter physiologischen Bedingungen steuert KRAS die Zellproliferation und das Überleben.
Bei Krebserkrankungen ist KRAS häufig verändert, und dies bei einer Vielzahl von oft tödlich verlaufenden soliden Krebsarten wie dem duktalen Adenokarzinom der Bauchspeicheldrüse, dem nicht-kleinzelligen Lungenkrebs und dem kolorektalen Krebs. Mutationen im KRAS-Gen führen zur Bildung von Neoantigenen, die das unkontrollierte Wachstum von Krebszellen fördern. Diese Mutationen innerhalb des KRAS-Gens treten nur in Krebszellen auf und fehlen in gesundem Gewebe, was KRAS zu einem attraktiven Angriffspunkt für TCR-T-Therapien macht. T-Zell-Rezeptor-gesteuerte T-Zell-Therapien bieten einen vielversprechenden Ansatz, um gegen diese Mutationen vorzugehen und die Herausforderungen solider Tumoren zu bewältigen. Im Gegensatz zu CAR-T-Zellen, die für die Erkennung Oberflächenantigene benötigen und möglicherweise nur begrenzt zugänglich sind, erkennen TCR-T-Zellen ein breiteres Spektrum an Zielen, einschließlich intrazellulärer Proteine wie Neoantigene. Aufgrund dieser einzigartigen Fähigkeit eignen sich TCR-T-Therapien besonders gut für die Bekämpfung von KRAS-Mutationen und anderen anspruchsvollen Neoantigenen.
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