Planegg/Martinsried (25.04.2022) – Die Medigene AG (www.medigene.de/) (Medigene, FWB: MDG1, Prime Standard), ein Immunonkologie-Unternehmen, das sich auf die Entwicklung von T-Zell-basierten Krebstherapien konzentriert, gibt die Veröffentlichung einer neuen, von Experten begutachteten Arbeit in der Fachzeitschrift Cancers bekannt. In der Publikation wird gezeigt, dass der chimäre PD1-41BB-Rezeptor die Antigen-spezifische Aktivität von T-Zell-Rezeptor-modifizierten T-Zellen (TCR-T-Zellen) erhöht und gleichzeitig ein günstiges Sicherheitsprofil aufweist. Die Daten deuten darauf hin, dass der PD1-41BB Switch-Rezeptor ein vielversprechendes Instrument zur Überwindung der durch die PD-1/PD-L1-Achse vermittelten Hemmung in der Umgebung von soliden Tumoren ist. Dabei sollten die negativen Nebenwirkungen nicht auftreten, die mit dem Einsatz von systemischen PD-1/PD-L1-Checkpoint-Inhibitor-Antikörpern verbunden sind.
Die hemmende PD-1/PD-L1-Checkpoint-Achse hat einen negativen Einfluss auf die Wirksamkeit, Fitness und das Fortbestehen von T-Zellen. Die systemische Anwendung von anti-Checkpoint-Antikörpern verbessert bei einigen Patienten zwar die klinischen Ergebnisse, ist jedoch häufig mit Medikamenten-bedingten Immuntoxizitäten verbunden. Medigene hat einen chimären PD1-41BB-Rezeptor entwickelt, der ausschließlich in den therapeutisch aktiven TCR-T-Zellen exprimiert wird. Dadurch wird die hemmende PD-1/PD-L1-Interaktion in den TCR-T-Zellen in positive Signale umgewandelt und die Antigen-spezifische Funktionen der TCR-T-Zellen verbessert.
In der Arbeit wird beschrieben, wie Medigene den HLA-A2-restringierten, PRAME-spezifischen T-Zell-Rezeptor (T cell receptor, TCR) „TCR-4“ aus dem Blut von gesunden Spendern (ein nicht-vorselektiertes T-Zell-Repertoire) isoliert hat und dass TCR-T-Zellen, die den TCR-4 zusammen mit dem PD1-41BB Switch-Rezeptor exprimieren, verbesserte Effektor-Funktionen und ein günstiges Sicherheitsprofil in vitro aufweisen, Tumore in vivo abstoßen und nach Antigen-spezifischer Aktivierung viele verschiedene Zytokine freisetzen können.
Prof. Dolores Schendel, Vorstandsvorsitzende und Wissenschaftsvorstand bei Medigene: „Wir sind stolz auf die hohe Qualität dieses TCRs, den wir mit unserer firmeneigenen Hochdurchsatz-TCR-Screening-Technologie identifiziert und anschließend charakterisiert haben. Auch nach über 40 Jahren in der T-Zell-Forschung bin ich zutiefst davon beeindruckt, wie sehr unser PD1-41BB Switch-Rezeptor die funktionalen Eigenschaften der TCR-T-Zellen verbessert. BioNTech hat ebenfalls das Potenzial unserer Technologien erkannt und unter anderem sowohl das „TCR-4″-Programm gekauft als auch Lizenzen an dem PD1-41BB Switch-Rezeptor erworben. Wir glauben, dass diese und weitere Ansätze, die wir entwickeln, der Schlüssel zu einer größeren Wirksamkeit von TCR-T-Immuntherapien gegen solide Krebserkrankungen sein werden.“
Die wissenschaftliche Arbeit mit dem Titel „T-Cells Expressing a Highly Potent PRAME-Specific T-Cell Receptor in Combination with a Chimeric PD1-41BB Co-Stimulatory Receptor Show a Favorable Preclinical Safety Profile and Strong Anti-Tumor Reactivity“ (T-Zellen, die einen hochwirksamen PRAME-spezifischen T-Zell-Rezeptor in Kombination mit einem chimären PD1-41BB co-stimulatorischen Rezeptor exprimieren, zeigen ein günstiges präklinisches Sicherheitsprofil und starke anti-Tumor-Reaktivität) wurde kürzlich online in der Fachzeitschrift Cancers veröffentlicht: www.mdpi.com/2072-6694/14/8/1998
Über Medigene
Die Medigene AG (FWB: MDG1, ISIN DE000A1X3W00, Prime Standard) ist ein börsennotiertes Biotechnologieunternehmen mit Hauptsitz in Planegg, Ortsteil Martinsried bei München. Mit wissenschaftlicher Expertise arbeitet Medigene an der Entwicklung innovativer Immuntherapien zur Steigerung der T-Zell-Aktivität gegen solide Krebserkrankungen in Bereichen mit hohem ungedecktem medizinischem Bedarf.
Medigene verfolgt die Strategie, eigene Therapieansätze bis zum klinischen Machbarkeitsnachweis voranzubringen. Zudem bietet das Unternehmen auf Basis seiner firmeneigenen Technologieplattformen ausgewählten Partnern Möglichkeiten zur Entdeckung und Entwicklung von Therapieansätzen an. Im Gegenzug dazu erwartet Medigene Vorab- und Meilensteinzahlungen sowie Erstattung von Forschungs- und Entwicklungskosten und künftige Umsatzbeteiligungen.
Weitere Informationen unter www.medigene.de
Über Medigenes TCR-Ts
Im Mittelpunkt von Medigenes Therapieansätzen stehen T-Zellen. Mit Hilfe von Medigenes Immuntherapien sollen die körpereigenen Abwehrmechanismen des Patienten aktiviert und T-Zellen für den Kampf gegen Tumorzellen bereitgemacht werden. Medigenes Therapien zielen darauf ab, körpereigene T-Zellen des Patienten mit Tumor-spezifischen T-Zell-Rezeptoren (T cell receptor, TCR) auszurüsten. Die so entstandenen TCR-Ts sollen dadurch in die Lage versetzt werden, Tumorzellen zu erkennen und effizient zu zerstören.
Dieser immuntherapeutische Ansatz versucht die bestehende Toleranz gegenüber den Krebszellen und die Tumor-induzierte Unterdrückung einer Immunantwort im Patienten zu überwinden. Hierfür werden die T-Zellen des Patienten außerhalb des Körpers aktiviert, mit Tumor-spezifischen TCRs gentechnisch modifiziert und anschließend vermehrt. Damit kann eine große Anzahl an spezifischen T-Zellen, die den Tumor bekämpfen können, für Patienten innerhalb kurzer Zeit verfügbar gemacht werden.
Über Medigenes PD1-41BB Switch-Rezeptor
Checkpoint-Inhibition über den PD1-PDL1 Signalweg: Es ist bekannt, dass solide Tumorzellen speziell von aktivierten T-Zellen abgetötet werden können. Die Tumorzellen können diesen Angriffen entkommen, indem sie hemmende Moleküle auf ihrer Oberfläche exprimieren, so genannte „Checkpoint-Proteine“ wie den „Programmed Death Ligand 1“ (PD-L1). In diesem Fall werden T-Zellen inaktiviert, die PD-1, den natürlichen Rezeptor für PD-L1, exprimieren. Die Expression von PD-L1 durch Tumore stellt also einen adaptiven Immunresistenzmechanismus dar, der zum Überleben und Wachstum von Tumoren führen kann.
Der co-stimulatorische Signalweg über 4-1BB: Eine effektive Immunreaktion von T-Zellen auf Antigene erfordert typischerweise, dass neben der primären Stimulation durch das Antigen über den T-Zell-Rezeptor (TCR) auch co-stimulatorische Signale empfangen werden. Die intrazellulären Signaldomänen des 4-1BB-Proteins bieten einen gut charakterisierten Weg zur positiven Verstärkung der T-Zell-Reaktionen.
Der PD1-41BB Switch-Rezeptor von Medigene macht sich die Bindung von PD-1 auf den T-Zellen an PD-L1 auf Tumoren zunutze. Im Switch-Rezeptor wurde die hemmende Signaldomäne von PD-1 durch die aktivierende Signaldomäne von 4-1BB ersetzt. Infolgedessen leitet der Switch-Rezeptor anstelle des normalerweise hemmenden Signals via PD-1 ein aktivierendes Signal an die TCR-T-Zellen weiter. Dadurch können sich die PD1-41BB-modifizierten TCR-T-Zellen in Gegenwart von PD-L1-positiven Tumorzellen stark vermehren und bei wiederholter Exposition eine stärkere Abtötung der Tumorzellen vermitteln. Außerdem verbessern die durch den Switch-Rezeptor übermittelten Signale auch die metabolische Fitness von TCR-T-Zellen und ermöglichen ihnen eine bessere Funktionalität trotz niedrigem Glukosespiegel oder hohen Mengen des immunsuppressiven Faktors TGFß – beides Merkmale, die typisch für eine stark feindselige Umgebung um den Tumor herum sind.
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Dr. Anna Niedl
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